Wiele komórek rakowych może dzielić się w nieskończoność poprzez naciśnięcie „przełącznika nieśmiertelności”, sztuczki, której większość innych typów komórek nie może wykonać. Teraz naukowcy odkryli sposób na zwarcie tego przełącznika, co może spowolnić lub zatrzymać rozprzestrzenianie się ponad 50 rodzajów raka, w tym raka mózgu, od którego zmarł senator John McCain w zeszłym miesiącu.
W nowym badaniu naukowcy zbadali komórki raka mózgu glejaka, które zostały usunięte od pacjentów z rakiem, stwierdzając, że mały segment wspólnego białka zwanego GABP był kluczem do umożliwienia komórkom rakowym aktywacji tak zwanego przełącznika nieśmiertelności. Kiedy naukowcy usunęli ten segment białka, komórki rakowe - zarówno na płytkach laboratoryjnych, jak i po przeszczepieniu myszom - przestały żarłocznie się namnażać i zachowywały się jak zwykłe śmiertelne komórki.
Naukowcy pod kierunkiem Josepha Costello, profesora neurochirurgii i neuroonkologa z University of California w San Francisco, powiedzieli, że mają nadzieję na opracowanie leku, który mógłby hamować tylko ten niewielki segment GABP, pozbawiając komórki rakowe ich kluczowych do przełącznika, unikając jednocześnie uszkodzenia innych komórek. (Costello ujawnił w badaniu, że on i współautor są założycielami Telo Therapeutics, który współpracuje z firmą farmaceutyczną GlaxoSmithKline w poszukiwaniu małych cząsteczek, które mają potencjał jako leki.)
Odkrycia zostały opublikowane dzisiaj (10 września) w czasopiśmie Cancer Cell.
Niesprawdzony podział
Cechą charakterystyczną komórek rakowych jest ich zdolność do dzielenia się bez kontroli. Prawie wszystkie pozostałe komórki mogą dzielić się tylko określoną liczbę razy, zanim umrą. Głównymi wyjątkami są komórki macierzyste, które mogą dzielić się przez całe życie organizmu, aby uzupełnić wszystkie pozostałe umierające komórki, takie jak komórki krwi i skóry.
Żywotność komórek jest ustalana przez struktury zwane telomerami, które zakrywają końce chromosomów i służą jak aglety na sznurowadle. Z każdym podziałem komórkowym telomery stają się nieco krótsze, aż w końcu stają się zbyt krótkie, aby chronić integralność chromosomów. To wtedy kończy się podział komórek.
Komórki macierzyste unikają tej śmiertelności za pomocą telomerazy, enzymu, który odbudowuje telomer. W pośredni sposób wiele komórek rakowych robi to samo, wykorzystując mutacje w genie zwanym TERT, skrót od odwrotnej transkryptazy telomerazy. Komórki rakowe, które mogą włączyć ten gen, podobnie jak komórki macierzyste, dzielą się w nieskończoność.
Naukowcy zrozumieli, że rak od lat używa przełącznika nieśmiertelności. Poprzednie badania wykazały, że ponad 90 procent guzów ma mutacje, które umożliwiają wzrostom włączenie ekspresji TERT i wytwarzanie telomerazy. Ale leki przeciwnowotworowe, które po prostu blokują telomerazę, okazały się zbyt toksyczne dla pacjentów, ponieważ leki te również dławią komórki macierzyste, ograniczając zdolność pacjenta do wytwarzania nowych komórek krwi i innych ważnych komórek.
Koncentrując się na glejaku, najbardziej agresywnej formie raka mózgu, grupa Costello odkryła sposób ograniczenia dostępu do przełącznika nieśmiertelności tylko dla komórek rakowych, oszczędzając komórki macierzyste. W szczególności naukowcy odkryli, że komórki rakowe wykorzystują część białka GABP, zwaną GABPbeta1L, do aktywacji przełącznika.
Białko GABP jest wykorzystywane przez wiele rodzajów komórek do wielu zadań, więc całkowite zahamowanie tego białka miałoby niekorzystny wpływ na organizm. Zamiast tego naukowcy eksperymentowali z usunięciem tylko elementu GABPbeta1L, używając do tego narzędzia do edycji genów CRISPR.
I zadziałało. Białko GABP bez beta1L miało szkodliwy wpływ na komórki rakowe, ale nie miało wpływu na inne komórki, zgodnie z eksperymentami przeprowadzonymi przez naukowców na płytkach laboratoryjnych i myszach.
„Te odkrycia sugerują, że podjednostka beta1L jest obiecującym nowym celem dla agresywnego glejaka i potencjalnie wielu innych nowotworów z mutacjami promotora TERT”, powiedział Costello w oświadczeniu prasowym.
Cel glejaka?
McCain i syn byłego wiceprezydenta Joe Bidena, Beau Biden, zmarli na glejaki. Chociaż nie wiadomo publicznie, czy ich forma glejaka ma mutacje promotora TERT, Costello powiedział Live Science, że jest prawdopodobne, biorąc pod uwagę, że 83% glejaków ma takie mutacje.
Dr John Laterra, współprzewodniczący Programu Raka Mózgu w Kompleksowym Centrum Onkologii Raka Johnsa Hopkinsa Sidneya Kimmela w Baltimore, który nie był częścią tych badań, powiedział, że odkrycia „mają duże potencjalne znaczenie, biorąc pod uwagę znaną rolę TERT w prowadzeniu pojazdu nieśmiertelność komórek rakowych i złośliwość glejaka.
„Odkrycia dostarczają przekonującego argumentu dla przyszłych prac ukierunkowanych na identyfikację, które hamują GABPbeta1L lub inne organy regulujące zdolność GAPB do aktywacji przełącznika nieśmiertelności”, powiedziała Laterra Live Science.
Dodał, że ważne będzie powtórzenie tego eksperymentu na innych modelach nowotworów, najlepiej tych pochodzących bezpośrednio z próbek pacjentów. Ponadto, chociaż komórki rakowe z niedoborem GABPbeta1L urosły mniej agresywnie po przeszczepie u myszy, konieczna jest większa praca u myszy, powiedziała Laterra. Naukowcy muszą zaprojektować eksperyment, aby ustalić, czy rak, który już rozwinął się u myszy, można zatrzymać, blokując lub usuwając GABPbeta1L.
Costello powiedział, że jego grupa i inni współpracownicy zastosują równolegle dwa podejścia: stworzenie leku o małych cząsteczkach, który jest ukierunkowany na GABPbeta1L oraz opracowanie terapii opartej na CRISPR, która może zmieniać ludzkie geny, aby nie wytwarzały GABPbeta1L. W tym eksperymencie zastosowano podejście CRISPR dla ludzkich komórek raka mózgu przeszczepionych myszom. Naukowcy współpracują z GSK przy poprzednim projekcie. Oba podejścia są wysoce eksperymentalne i ich opracowanie zajmie kilka lat, powiedział Costello dla Live Science.
