Niektóre formy białaczki zwykle atakują we wczesnym okresie życia i dotykają znacznie więcej dzieci niż dorosłych.
Według American Cancer Society (ACS) białaczka, która zakłóca prawidłowy wzrost komórek we krwi i szpiku kostnym, stanowi prawie jedną trzecią wszystkich przypadków raka u dzieci. Choroba objawia się w różnych postaciach, a podtypy, które najczęściej dotykają dzieci, zwykle szybko się rozwijają i wymagają natychmiastowego, agresywnego leczenia. Chociaż istnieją podobieństwa między białaczkami z dzieciństwa a dorosłymi, dowody wskazują, że nowotwory nie mają tych samych korzeni genetycznych.
„Od pewnego czasu wiadomo, że istnieją wyraźne różnice genetyczne między rakiem dziecięcym a rakiem dorosłych” - powiedział dr Thomas Mercher, dyrektor badań hematologii i onkologii dla francuskiego Narodowego Instytutu Zdrowia i Badań Medycznych oraz Gustave'a Roussy'ego instytut badawczy w Villejuif, Francja. Badania sugerują, że specyficzne dziwactwa genetyczne obserwowane w komórkach białaczki dziecięcej mogą pojawić się bardzo wcześnie, a nawet w łonie matki, ale to, jak to się dzieje krok po kroku, „jest na ogół bardzo niejasne”, powiedział Mercher.
Teraz nowe badania wskazują, że białaczka dziecięca może być w stanie porwać tylko młode, rozwijające się komórki - takie jak te znalezione u płodów i dzieci - a nie dojrzałe komórki dorosłych dorosłych.
Aby zbadać, dlaczego niektóre białaczki mogą żerować na niedojrzałych komórkach, Mercher i jego współpracownicy zebrali próbki genetyczne od młodych pacjentów ze szczególnie agresywną postacią ostrej białaczki szpikowej (AML) i odtworzyli chorobę na modelach mysich. Badanie zespołu, opublikowane 29 października w czasopiśmie Cancer Discovery, wskazuje, dlaczego rak pojawia się we wczesnym okresie życia, często zanim dotknięte nim dziecko osiągnie wiek 2 lat.
„Zmiany genetyczne, które tutaj badaliśmy, występują tylko w białaczce dziecięcej” - dodał Mercher.
Ogólnie rzecz biorąc, AML występuje częściej u dorosłych niż u dzieci; według American Cancer Society choroba ta stanowi mniej niż 25% wszystkich przypadków białaczki u dzieci. Jednak rzadki podtyp zwany „ostrą białaczką szpikową typu 7” (AML-M7) występuje głównie u niemowląt w wieku poniżej 2 lat. Dzieci z innymi postaciami AML rozwijają chorobę w późniejszym okresie życia, około 6 lat, i wykazują lepsze wskaźniki przeżycia niż osoby z bardziej agresywnym podtypem, autorzy zauważyli w oświadczeniu.
Czy wiek dzieci w momencie wystąpienia choroby może dostarczyć wskazówek, dlaczego te nowotwory mają tak różne wyniki? Aby się dowiedzieć, naukowcy przyjrzeli się genom dzieci.
Mutacje w stylu Frankensteina
W 2012 roku zespół zebrał komórki białaczkowe od dzieci i dorosłych, którzy mieli AML-M7, odkrywając kluczową różnicę między materiałem genetycznym u dzieci a dorosłymi. Wiele komórek dzieci zawierało geny, które połączyły się, w stylu Frankensteina, tworząc nowe, hybrydowe geny. Indywidualnie, geny odgrywają ważną rolę w rozwoju komórek krwi, ale po połączeniu, geny te mogą kierować komórkami do budowy niezwykłych białek i ostatecznie przekształcić się w komórki rakowe - twierdzili naukowcy. Żaden z tych „genów fuzyjnych” nie pojawił się w pojedynczej dorosłej komórce białaczki, co sugerowało, że zespół może być na czymś.
Po tym, jak naukowcy opublikowali to wstępne odkrycie, oni i inni naukowcy znaleźli wiele dowodów genów fuzyjnych w białaczce AML-M7. Ale nikt nie wiedział dokładnie, co zrobiły te geny hybrydowe ani dlaczego pojawiły się tylko u dzieci.
Mercher i jego koledzy kontynuowali badania, koncentrując swoje badania na genie fuzyjnym znanym jako ETO2-GLIS2. Naukowcy napisali, że mutacja łącząca dwa normalnie oddzielne geny, ETO2 i GLIS2, występuje u około 30% dzieci z AML-M7 i wydaje się powiązana ze słabą odpowiedzią na leczenie raka i niskim wskaźnikiem przeżycia. Aby dowiedzieć się, w jaki sposób ta mutacja napędza raka, zespół zaobserwował, w jaki sposób gen fuzyjny przejął kontrolę nad hematopoetycznymi komórkami macierzystymi, komórkami, które normalnie wytwarzają zdrowe komórki krwi, ale mogą zostać porwane przez białaczkę.
Naukowcy opracowali model myszy, w którym mogliby włączyć lub wyłączyć mutację ETO2-GLIS2 w danej tkance wewnątrz myszy. Przeprowadzili eksperyment na myszach w wieku płodowym i dorosłym, aby sprawdzić, czy gen fuzyjny wpłynie na komórki w różny sposób, w zależności od stadium rozwoju komórek.
Okazuje się, że dokładnie tak się stało. Gdy zespół aktywował ETO2-GLIS2 w płodowych komórkach macierzystych, powstałe białka wydawały się manipulować szlakami komórkowymi, które normalnie zamieniają komórki w zdrowe komórki krwi. Zasadniczo gen fuzyjny przerzucił „przełącznik molekularny”, który szybko przekształcił komórki macierzyste w agresywną białaczkę. Blokowanie aktywacji ETO2-GLIS2 u tych samych myszy płodowych cofnęło przełącznik, zahamowało wzrost raka i pozwoliło komórkom macierzystym ponownie przekształcić się w normalną krew.
Dla porównania, dorosłe komórki macierzyste wydawały się „znacznie mniej podatne na wywoływanie białaczki”, gdy aktywowano ETO2-GLIS2, powiedział Mercher. W rzeczywistości gen fuzyjny nie wydawał się kluczowym czynnikiem napędzającym postęp białaczki u dorosłych myszy.
„Etap rozwoju komórek, w których powstaje mutacja, determinuje agresywność i rodzaj białaczki”, powiedział Mercher.
Wyniki „pokazują, że więcej osób powinno zwracać uwagę na środowisko szpiku kostnego płodu”, w którym można znaleźć krwiotwórcze komórki macierzyste, powiedział dr Mignon Loh, hematolog-onkolog dziecięcy z University of California w San Francisco, który nie był zaangażowany w badanie. Powiedziała, że bezpośrednie środowisko lub nisza, w której rozwija się płodowa komórka macierzysta, wygląda zupełnie inaczej niż środowisko otaczające dorosłą komórkę.
„Kiedy jesteś dzieckiem i inkubujesz od 9 miesięcy, ta nisza jest całkiem czysta” - powiedział Loh. Powiedziała, że ważne różnice między białaczką z dzieciństwa a dorosłymi mogą polegać na tym, jak szpik kostny funkcjonuje u osób w różnym wieku i jak rak wywołuje tkankę dla własnych celów.
Badania nad ETO2-GLIS2 mogą także rzucić światło na to, w jaki sposób inne formy białaczki u dzieci polegają na genach fuzyjnych, pod warunkiem, że odkrycia zespołu dotyczące myszy są prawdziwe u ludzi, powiedział Loh. Mówiąc szerzej, dalsze badania nad naturą płodowych komórek macierzystych mogą ujawnić inne możliwości wykorzystania białaczek przez rozwijające się komórki.
Loh powiedział, że „w embrionalnej komórce macierzystej może być coś dopuszczalnego”, co pozwala jej przekształcić się w nowotwór złośliwy. Dodał, że jeśli przyszłe badania mogłyby wskazać, w jaki sposób mutacje specyficzne dla dzieci powodują białaczkę, można by opracować leki, które zatrzymałyby lub zatrzymały chorobę.
„To byłoby jak święty Graal” - powiedział Loh.
