Zapach unosi się z ruchliwych poboczy, rozbitych szafek z mięsem i makabrycznych miejsc zbrodni; to charakterystyczny smród gnijącego ciała. Nowe badania sugerują, że pomimo zgniłego aromatu związek chemiczny może odgrywać ważną rolę w żywym ciele ludzkim.
Związek, znany jako putrescyna, uruchamia przełącznik w niektórych komórkach odpornościowych, co pomaga im w połykaniu martwych tkanek w ciele, zgodnie z nowym badaniem opublikowanym 30 stycznia w czasopiśmie Cell Metabolism. To z kolei może pomóc organizmowi w zapobieganiu chorobom serca.
Autorzy badali komórki ludzkie i mysie, a także żywe myszy, aby ujawnić, w jaki sposób te niszczące zwłoki komórki odpornościowe, zwane makrofagami, wytwarzają putrescynę ze strawionych resztek wirujących wokół brzucha.
Jeśli ich zapas putrescyny jest krótki, makrofagi walczą o to, by pochłonąć dodatkowe komórki, pozostawiając zwłoki gromadzące się, rozkładające i wydzielające szkodliwe substancje do organizmu. Martwe tkanki, które wyciekają toksyczne substancje, mogą wywoływać stany zapalne i przyczyniać się do chorób, w tym miażdżycy tętnic, w których blaszki tłuszczowe gromadzą się w tętnicach i mogą pękać, wywołując ataki serca lub udar.
Te nieszczelne, „nekrotyczne” komórki są „znakiem rozpoznawczym tego, co odróżnia stosunkowo łagodne zmiany miażdżycowe od tych, które powodują choroby”, starszy autor dr Ira Tabas, profesor patologii i biologii komórki na Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, powiedział Live Science. Tabres dodał, że Putrescyna jest tylko jednym z członków zespołu zajmującego się utrzymywaniem organizmu, ale zrozumienie jej roli w oczyszczaniu komórek może kiedyś pomóc lekarzom w leczeniu miażdżycy i wielu innych dolegliwości, takich jak choroby autoimmunologiczne i rak.
„Zdolność makrofagów do jedzenia wielu martwych komórek jest bardzo, bardzo ważna, aby uniknąć tych problemów” - powiedział. Szacuje się, że miliardy „jeśli nie biliony” komórek umierają każdego dnia w naszych ciałach, co czyni oczyszczanie zwłok absolutnie krytycznym elementem naszego codziennego zdrowia. „Podstawą tego badania było ustalenie, co dzieje się po zjedzeniu pierwszej martwej komórki” - powiedział Tabas.
Bufet zwłok
Proces usuwania martwych komórek z organizmu nazywa się eferocytozą, terminem wywodzącym się z łacińskiego zwrotu „nieść do grobu”, zgodnie ze stwierdzeniem opisującym nowe badanie. Makrofagi doskonale pochłaniają i trawią zwłoki komórkowe. Inne komórki pomagają w razie potrzeby usunąć umierające i chore tkanki, ale żywe makrofagi pożerają resztki komórkowe.
Dr Nicholas Leeper, profesor chirurgii naczyniowej na Uniwersytecie Stanford University of Medicine, który nie był zaangażowany w badanie, często musi usuwać dziesiątki komórek, jeśli nie więcej, aby utrzymać gładką pracę eferocytozy. Ale nikt nie wiedział, jak pojedynczy makrofag może podjąć takie obciążenie. „Zawsze była tajemnicą” - powiedział.
Odkrywanie tej tajemnicy może mieć kluczowe znaczenie w leczeniu osób z miażdżycą, Leeper powiedział Live Science. Dowody sugerują, że eferocytoza staje się wadliwa w chorych tętnicach, pozostawiając narastające płytki, które stają się niestabilne i nieszczelne, zgodnie z recenzją z 2017 r. W czasopiśmie Circulation. Gdy płytka pęknie, białka sekwestrowane wewnątrz struktury wybuchną i zasygnalizują armię płytek krwi, aby zgromadziły się w tym miejscu. Jak mówi Tabas, płytki krwi postrzegają zerwanie jako ranę, która wymaga krzepnięcia, ale w efekcie same płytki zatykają tętnicę, co prowadzi do udaru mózgu, zawału serca lub nagłego zatrzymania akcji serca.
„To nas łączy płytka krwi” - zauważył Tabas. Przywrócenie zdrowego poziomu eferocytozy mogłoby teoretycznie zapobiec śmierci tkanki i pęknięciu płytki nazębnej, ale naukowcy muszą najpierw zrozumieć, jak w pełni funkcjonalne makrofagi pochłaniają tak wiele komórek.
Więc Tabas i jego koledzy zorganizowali przyjęcie dla ludzkich makrofagów wraz z bufetem martwych komórek.
Aby złapać posiłek, makrofagi używają białka o nazwie Rac1 do budowy drutów ciągnących się od ciała komórki. Włókna zaczepiają się o zwłoki komórkowe i przewijają je do makrofagów, gdzie martwe komórki rozkładają się na części składowe. Podczas spożywania tej przekąski makrofag trawi również niektóre własne białka Rac1. Zespół odkrył, że pozostały Rac1 musi zostać zrewitalizowany, zanim makrofag będzie mógł przyjąć kolejny posiłek - ale najpierw komórka potrzebuje czegoś, co pobudzi apetyt.
Okazuje się, że pierwszy posiłek pożarty przez makrofag pomaga pobudzić komórkę do jedzenia coraz więcej. Białka w martwych komórkach rozkładają się na poszczególne aminokwasy, w tym jeden zwany argininą. Enzym pobiera argininę, przekształca ją w cząsteczkę zwaną ornityną, a następnie przekazuje ten produkt drugiemu enzymowi. Ornityna zamienia się w putrescynę, co z kolei wywołuje reakcję łańcuchową, która powoduje, że każdy pozostały Rac1 przerzuca się na nadbieg i buduje włókna bardziej wydajnie niż wcześniej. Przyspieszony Rac1 umożliwia makrofagowi zdobycie większej ilości jedzenia.
Wykorzystywanie głodnych makrofagów
Zespół próbował zablokować produkcję putrescyny zarówno w makrofagach ludzkich, jak i mysich, i stwierdził, że komórki nie mogą już spożywać wielu posiłków podczas jednego posiedzenia. Naukowcy zastanawiali się, jak niski poziom putrescyny może przyczynić się do miażdżycy. W mysim modelu choroby zespół stwierdził, że zwierzętom z zaawansowanymi objawami brakowało kluczowego elementu linii produkcyjnej putrescyny: enzymu, który przekształca argininę w ornitynę, znaną jako arginaza-1.
Próbując leczyć zwierzęta, zespół dodał niskie dawki putrescyny bezpośrednio do wody pitnej zwierząt. (Po rozpuszczeniu i dostarczeniu w małych dawkach super śmierdzący związek nie wydziela już ofensywnego zapachu.) Po zabiegu makrofagi myszy wydawały się bardziej wydajnie konsumować komórki, a płytki zwierząt zaczęły się kurczyć.
Aby połączyć kropki od myszy do ludzi, zespół pobrał próbki makrofagów od osób z wczesną i zaawansowaną miażdżycą tętnic i zauważył podobny wzorzec: makrofagi od osób z bardziej zaawansowaną chorobą były wyposażone w mniej arginazy-1. Biorąc pod uwagę, że tworzenie się putrescyny działa bardzo podobnie u myszy i ludzi, teoretycznie leczenie, które manipuluje tym tworzeniem, mogłoby leczyć miażdżycę tętnic.
„Nie stosowałbym putrescyny jako leczenia”, w szczególności, ale można opracować inne terapie w celu zwiększenia eferocytozy na inne sposoby, powiedział Tabas. Dodał, że w dużych dawkach putrescyna może być toksyczna dla ludzi i zwierząt i powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Najważniejsze jest to, że eferocytoza, gdy rozwija się prawidłowo, pomaga utrzymać ludzkie zdrowie i zapobiegać chorobom, powiedział Tabas.
Możliwe, że „można doprowadzić konwersję komórek do sytuacji, która wywołałaby większą eferocytozę i naprawę uszkodzonych tętnic”, powiedziała dr Ira Goldberg, dyrektor Wydziału Endokrynologii, Cukrzycy i Metabolizmu w NYU Langone Health Nauka w e-mailu. „Co ważniejsze, proces ten prawdopodobnie będzie podobny do tego, który zachodzi w innych sytuacjach śmierci komórki”, powiedział Goldberg, który nie był zaangażowany w nowe badanie.
Na przykład badania sugerują, że eferocytoza idzie nie tak w chorobach autoimmunologicznych, takich jak toczeń, w których martwe komórki gromadzą się w węzłach chłonnych i zakłócają funkcję komórek odpornościowych. Komórki rakowe unikają zjadania przez makrofagi, wysyłając tak zwane sygnały „nie jedz mnie”, więc zwiększenie eferocytozy w miejscach guza może służyć jako celowa forma leczenia raka. Na razie jednak wgląd w eferocytozę może oznaczać „duży postęp” w leczeniu chorób serca, powiedział Leeper.
„Nie można przecenić znaczenia szlaku związanego z chorobami sercowo-naczyniowymi… Zasadniczo wszyscy dorośli w świecie zachodnim cierpią na miażdżycę” - powiedział Leeper. Powiedział, że plagi mogą zacząć się rozwijać już w okresie dojrzewania. Sam Leeper niedawno opracował lek, który pomaga makrofagom rozpoznawać i jeść umierające komórki u myszy z miażdżycą. Gdy naukowcy nadal odkrywają różne reakcje chemiczne związane z eferocytozą, twórcy leków mogą nauczyć się promować ten proces za pomocą różnych terapii.
Leeper powiedział, że linia badań może kiedyś zaowocować terapiami skierowanymi do „kilku najlepszych zabójców na świecie”.
