Udoskonalając kilka kluczowych genów w DNA glisty, naukowcy wydłużyli życie zwierzęcia o około 500%.
To ogromny skok w życiu: przeciętny glisty żyje od około trzech do czterech tygodni. Ale gdy nie są obciążone dwoma specyficznymi genami - DAF-2 i RSKS-1 - stworzenia mogą przetrwać kilka miesięcy.
Naukowcy powiązali te geny z długowiecznością lata temu, zauważając wzrost długości życia robaków i innych stworzeń, gdy geny te są wyłączone. Jednak dokładna rola genów w procesie starzenia pozostała tajemnicą.
Teraz naukowcy połączyli kropki między tymi dwoma genami i mitochondriami, maleńkimi potęgami, które ogniwo paliwowe funkcjonuje w całym ciele. Mitochondria zaczynają działać nieprawidłowo w miarę starzenia się organizmu, ale wydaje się, że wyciszenie DAF-2 i RSKS-1 opóźnia to uszkodzenie i wydłuża żywotność - przynajmniej u glisty, zgodnie z badaniem opublikowanym w 2019 r. W czasopiśmie Cell Press.
Tylko czas pokaże, czy lek przeciwstarzeniowy może działać u ssaków, w tym u ludzi.
Efekt domina
Naukowcy po raz pierwszy zdali sobie sprawę z powiązania między DAF-2 a starzeniem się na początku lat 90., kiedy zespół badawczy odkrył, że glisty żyją dwa razy dłużej niż normalnie, gdy mają zmutowaną wersję genu. Odkrycie to zapoczątkowało nową erę w badaniach nad starzeniem się, opartą na genach i ich produktach ubocznych.
„To było jak zmieniacz gry w terenie ... ponieważ ludzie zaczęli wierzyć, że pojedynczy gen może przedłużyć żywotność” - powiedział Live Science współautor Pankaj Kapahi, profesor Buck Institute for Research on Aging w Novato w Kalifornii .
Z czasem grupy badawcze odkryły więcej genów długowieczności, w tym RSKS-1, ale coraz więcej dowodów sugeruje, że te specjalne segmenty kodu genetycznego nie działają w izolacji. Zamiast tego koordynują z zespołem innych genów i białek, które pomagają w budowie, wyzwalając kaskady aktywności komórkowej zwanej „szlakami sygnalizacyjnymi”. Pomyśl o ścieżkach sygnalizacyjnych jako rzędach domina - gdy jedno domino przewróci się, wpadnie w drugie i wywoła misterną reakcję łańcuchową.
DAF-2 i RSKS-1 znajdują się odpowiednio w ważnym szlaku sygnałowym: szlaku sygnałowym insuliny, który pomaga kontrolować poziom cukru we krwi i metabolizmie, oraz szlaku TOR, który zmienia sposób, w jaki komórki budują białka, a tym samym ich wzrost i proliferację. Ale jak te ścieżki przecinają się w starzejącym się organizmie, nie wiadomo, powiedział Kapahi.
Aby odkryć, skąd bierze się ten efekt przeciwstarzeniowy, Kapahi i jego koledzy obserwowali komórki zmutowanych glisty, w których oba te geny zostały wyłączone. Korzystając z techniki zwanej „profilowaniem polisomalnym”, zespół mógł śledzić, które białka budowały komórki w danym momencie. Podczas budowy białka komórki mogą stosować różne mechanizmy, aby zwiększyć produkcję określonego białka lub ponownie je wybrać. Zespół odkrył, że w zmutowanych robakach komórki zbudowały znacznie mniej kopii białka zwanego „cytochromem c” niż normalne robaki.
Oto obraz mitochondriów:
Cytochrom c pojawia się w wewnętrznej błonie mitochondriów i pomaga przepuszczać ujemnie naładowane elektrony przez jego strukturę. Ten transfer elektronów z białka na białko pozwala mitochondriom generować paliwo - ale u zmutowanych robaków pojawia się przerwa w miejscu, w którym powinien znajdować się cytochrom c. Nie będąc w stanie wyprodukować paliwa tak skutecznie, jak zwykle, mitochondria ograniczają produkcję energii i skupiają się na naprawie uszkodzonych tkanek.
Gdy zapasy energii spadają, enzym wyczuwający paliwo o nazwie AMPK włącza się na wyższy bieg, pomagając ślimakowi przejść do bardziej wydajnej formy metabolizmu energetycznego. Ten złożony łańcuch zdarzeń ostatecznie wytwarza długowieczne glisty, którego komórki pozostają zdrowe i w dużej mierze wolne od uszkodzeń do późnej starości.
„Białka uszkadzają się z wiekiem i widać mniej uszkodzeń po zablokowaniu tych szlaków”, powiedział Kapahi. Ponadto badania sugerują, że niektóre tkanki, takie jak te w mięśniach i mózgu, mogą nawet rosnąć zdrowiej, o ile szlaki te są duszne, dodał.
Od robaków po ludzi
Ogólnie rzecz biorąc, zmutowane robaki cofnęły produkcję białka i energii na rzecz naprawy starzejących się komórek. Autorzy zauważyli, że brak cytochromu c w komórkach rozrodczych zwierząt wydaje się kluczowy. Powiedzieli, że być może robaki wstrzymują procesy związane z rozmnażaniem w trybie niskiego zużycia energii.
Organizmy reagują podobnie, gdy są wprowadzane w tryb głodowy - bez odpowiedniego odżywiania sygnały komórkowe nakazują ciału „poświęcić czas” na przygotowanie się do uzyskania potomstwa. Pomysł ten jest również wspierany przez badania nad starymi glistami z lat 90. XX wieku; W tym badaniu zmutowane robaki żyły dwa razy dłużej niż normalne robaki, ale produkowały również około 20% mniej potomstwa.
Nie jest to proces pasywny, ale starzenie się glisty wydaje się obejmować chaotyczną plątaninę szlaków biologicznych, które współpracują ze sobą w celu regulacji metabolizmu, budowy białek i potencjalnej reprodukcji. Mimo że podobne ścieżki istnieją u ludzi, naukowcy wciąż nie wiedzą, czy starzenie działa w ten sam sposób w obu organizmach, powiedział Kapahi. Jeśli już, starzenie się u ludzi może okazać się bardziej złożone.
„Ochrona nie jest absolutna i istnieją istotne różnice w tych ścieżkach między robakami i ssakami” - powiedział dr Joseph Avruch, profesor medycyny w Harvard Medical School i szef jednostki diabetologicznej w Massachusetts General Hospital.
Chociaż tłumienie sygnałów na ścieżkach insuliny i TOR wydaje się przedłużać żywotność robaków, nie jest jasne, czy ludzie zareagowaliby tak samo.
„Jeśli zidentyfikowana tutaj sieć genowa… działa podobnie u ssaków, wówczas interwencje farmakologiczne stają się wykonalne” - powiedział Avruch. Innymi słowy, eksperymenty przeciw starzeniu przeprowadzane najpierw u robaków muszą zostać powtórzone u ssaków, zanim ktokolwiek się dowie, czy mogłyby one działać u ludzi.
Ścieżki zaangażowane w proces starzenia się „mogą być czymś bardzo specyficznym dla robaka” - powiedział Kapahi. „Ale nigdy się nie dowiemy, jeśli nie zadamy tych pytań”.
